| 公开(公告)号 | CN1275946C |
| 公开(公告)日 | 2006.09.20 |
| 申请(专利)号 | CN02814328.0 |
| 申请日期 | 2002.06.06 |
| 专利名称 | 制备外消旋与对映异构纯的1,5-二芳基-3-三氟甲基-△2-吡唑啉衍生物的方法 |
| 主分类号 | C07D231/06(2006.01)I |
| 分类号 | C07D231/06(2006.01)I;C07B57/00(2006.01)N |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2001.6.18 ES P200101412 |
| 申请(专利权)人 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 |
| 发明(设计)人 | M·阿尔康-马鲁加特;M·A·珀里卡斯-布伦多;M·R·库伯里斯-奥尔帝森;J·福里格拉-康斯坦萨 |
| 地址 | 西班牙巴塞罗那 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2002-06-06 PCT/ES2002/000274 |
| 进入国家日期 | 2004.01.16 |
| 专利代理机构 | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 |
| 代理人 | 张 敏 |
| 国省代码 | 西班牙;ES |
| 主权项 | 制备通式1化合物的方法，所述通式1化合物包括外消旋混合物(±)-1和对映异构纯的化合物(-)-1与(+)-1，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，其条件是取代基R2或R4之一是甲磺酰基或氨磺酰基；该方法包括制备通式(±)-1外消旋混合物：使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮与苯肼反应，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是取代基R2或R4至少有一个代表氢原子得到通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是取代基R2或R4至少有一个代表氢原子；该方法还包括使如此获得的该吡唑啉(i)与氯磺酸反应，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯基团，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基团(SO2Cl)；或者(ii)与氯磺酸反应、之后与氢氧化钠反应，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸钠基团，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)；该方法还包括使根据方案(ii)获得的吡咯啉与亚硫酰氯反应，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氧，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基团(SO2Cl)；该方法还包括使通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基团(SO2Cl)，与碳酸铵或氨反应，或者与亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应，得到通式(±)-1外消旋混合物，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，其条件是取代基R2或R4之一代表甲磺酰基(SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2)；以及该方法最后包括制备对映异构纯的通式1化合物：拆分通式(±)-1外消旋混合物为它的对映异构体，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基、R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸钠基团，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)，使其与旋光活性的麻黄碱反应，然后生成每种对映异构体的钠盐，与亚硫酰氯和碳酸铵或氨反应，或与亚硫酰氯、再与亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应，分别得到对映异构纯的通式(-)-1和(+)-1化合物，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，其条件是取代基R2或R4之一代表甲磺酰基(SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2)。 |
| 摘要 | 本发明涉及获得通式1化合物的方法，它包括外消旋混合物(±)-1和对映异构纯的化合物(-)-1与(+)-1，所述式中，R1和R3可以相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基；R2代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基；R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基；其条件是取代基R2或R4之一是甲磺酰基或氨磺酰基。该制备方法先如下生成通式(±)-1外消旋混合物：使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮与苯肼反应，继之以用氯磺酸处理，或者与氯磺酸反应继之以与氢氧化钠反应，最后与亚硫酰氯反应。再使任意上述方法所得产物与氨或碳酸铵反应，或者与亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应。而且，为了借助拆分通式(±)-1外消旋混合物而生成对映异构纯的通式1化合物，与旋光活性的麻黄碱进行反应，继之以生成每种对映异构体的盐，与亚硫酰氯和氨或碳酸铵反应，或者与亚硫酰氯继之以亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应，目的是分别生成对映异构纯的通式(-)-1和(+)-1化合物。 |
| 国际公布 | 2002-12-27 WO2002/102781 西 |
