| 公开(公告)号 | CN1681824A |
| 公开(公告)日 | 2005.10.12 |
| 申请(专利)号 | CN03821583.7 |
| 申请日期 | 2003.09.12 |
| 专利名称 | 制备埃坡霉素衍生物的新方法、新的埃坡霉素衍生物以及用于该方法的新的中间体及其制备方法 |
| 主分类号 | C07D493/04 |
| 分类号 | C07D493/04;C07D303/14;C07D303/16;C07D275/06;A61P35/00 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2002.9.13 GB 0221312.2 |
| 申请(专利权)人 | 诺瓦提斯公司 |
| 发明(设计)人 | G·科克;O·卢瓦瑟勒尔 |
| 地址 | 瑞士巴塞尔 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | PCT/EP2003/010171 2003.9.12 |
| 进入国家日期 | 2005.03.11 |
| 专利代理机构 | 北京市中咨律师事务所 |
| 代理人 | 黄革生;林柏楠 |
| 国省代码 | 瑞士;CH |
| 主权项 | 制备式9的埃坡霉素衍生物及其与金属阳离子的盐的方法：其中，R1为甲基，和R2的含义为未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基或者与苯核稠合的未取代或取代的杂环基团，其特征在于，a)使式1化合物其中R2具有上述给出的含义，甲磺酰基可被甲苯磺酰基等替代，为醇保护基，与例如式2的磺内酰胺衍生的化合物进行选择性醇醛缩合反应，该反应在Lewis酸存在下、加入碱、在惰性溶剂中于-50℃至-100℃的较低温度下、随后在-20℃至+20℃的升高温度下进行，得到式3化合物：其中R2和具有上述给出的定义，以及b)使所得以上式3化合物在-70℃至25℃的温度下、在甲硅烷基-醚形成化合物和2，6-二甲基吡啶存在下反应，形成式4化合物：其中R2和具有上述给出的定义，以及c)通过用DME中的TBAOH/H2O2或THF/MeOH/H2O中的LiO2H裂解手性辅助基团而将以上式4化合物转化为羧酸，得到式5化合物：其中R2和具有上述给出的定义，以及d)使以上式5化合物与还原剂在惰性溶剂中反应，裂解甲磺酰基或甲苯磺酰基等，得到式6化合物：其中R2具有上述给出的定义，e)将上式6化合物用去甲硅烷基试剂或惰性溶剂中的酸或其混合物如TASF或THF中的HF·吡啶水解，得到选择性去甲硅烷基化的式7化合物：其中R2和具有上述给出的定义，以及f)按照M.Yamaguchi等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1979，52，1989中所描述的条件将所得的式7化合物大环内酯化，得到式8的全保护埃坡霉素衍生物：其中R2和具有上述给出的定义，以及g)将所得的式8化合物用惰性溶剂中的HF·吡啶于0℃至30℃的温度下处理，裂解两个甲硅烷基保护基，得到式9的埃坡霉素衍生物：其中R1为甲基，R2具有上述的含义，并且任选按照常规方法将其中R1和R2具有式9中所定义的含义的式9化合物转化为金属阳离子的盐。 |
| 摘要 | 本发明提供了制备式(9)埃坡霉素衍生物及其盐的合成法以及用于合成式(9)化合物的中间体，其中R1为甲基，R2的含义为未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基或者与苯核稠合的未取代或取代的杂环基团。 |
| 国际公布 | WO2004/024735 英 2004.3.25 |
