| 公开(公告)号 | CN1213021C |
| 公开(公告)日 | 2005.08.03 |
| 申请(专利)号 | CN98813966.9 |
| 申请日期 | 1998.08.26 |
| 专利名称 | 作为基质金属蛋白酶抑制剂的 N -羟基 - 2 - (烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基 ) - 3 -取代的烷 |
| 主分类号 | C07C239/14 |
| 分类号 | C07C239/14;C07D211/20;C07D241/04;A61K31/16 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 1998.2.19 US 09/026,372 |
| 申请(专利权)人 | 惠氏控股公司 |
| 发明(设计)人 | A·M·文卡特桑;G·T·格罗苏;;J·M·达维斯;J·L·巴克尔;;J·I·莱文 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | PCT/US1998/017633 1998.8.26 |
| 进入国家日期 | 2000.10.16 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 谭明胜 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 式1化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的6-10个碳原子的芳基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的3-8个碳原子的环烷基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂芳基，并且可以由1或2个独立选自R5的基团任选取代；A为-S-、-SO-或SO2-；R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有1或2个双键的5-7元杂环；R4为氢，由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C6烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COOH、COOC1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双环杂环，其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n芳基，其中n为0、1或2；或CO杂芳基，其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO-C1-C6烷基、COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单或双环杂芳基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；7-16个碳原子的芳基烷基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取代；13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双环烷基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独立选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；或R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自C1-C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。 |
| 摘要 | 基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个亚型的酶组成，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。TNF-α转换酶(TACE)可以催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α，TNF-α为促炎细胞因子。因此，预期小分子MMPs和TACE抑制剂具有治疗各种疾病状态的潜力。本发明提供用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织渍疡、异常伤口愈合、牙周疾病、骨疾病、糖尿病(胰岛素抗性)和HIV感染的基质金属蛋白酶(MMPs)和TNF-α转换酶(TACE)的低分子量、非肽类抑制剂，这些抑制剂具有式(I)的结构，其中R2和R3形成杂环，A为S、S(O)或S(O)2，R1和R4在说明书中定义。 |
| 国际公布 | WO1999/042436 英 1999.8.26 |
