| 公开(公告)号 | CN1980663A |
| 公开(公告)日 | 2007.06.13 |
| 申请(专利)号 | CN200580022248.7 |
| 申请日期 | 2005.06.27 |
| 专利名称 | 有丝分裂驱动蛋白抑制剂的前体药物 |
| 主分类号 | A61K31/415(2006.01)I |
| 分类号 | A61K31/415(2006.01)I;C07D231/06(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2004.7.1 US 60/584,517;2004.8.30 US 60/605,840 |
| 申请(专利权)人 | 默克公司 |
| 发明(设计)人 | P·J·科尔曼;C·D·科克斯;G·D·哈特曼 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2005-06-27 PCT/US2005/022879 |
| 进入国家日期 | 2006.12.30 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 程 淼;刘 玥 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 通式I的化合物： 或其药物上可接受的盐或立体异构体，其中： a独立为0或1； b独立为0或1； m独立为0、1或2； n为0-8； p为1-6； u为1、2、3、4或5； R1选自： 1)(C＝O)C1-C10烷基； 2)(C＝O)芳基； 3)(C＝O)C2-C10链烯基； 4)(C＝O)C2-C10炔基； 5)(C＝O)C3-C8环烷基； 6)(C＝O)杂环基； 7)(C＝O)NR9R10； 8)(C＝O)OC1-C10烷基； 9)SO2NR9R10； 10)SO2C1-C10烷基； 11)SO2C1-C10芳基； 12)SO2C1-C10杂环基； 13)C1-C10烷基； 14)芳基； 15)杂芳基； 16)(CH2)u(C＝O)C1-C10烷基； 17)(CH2)u(C＝O)NR9R10； 18)3-吡咯烷酮基、3-哌啶酮基、2-环戊酮基、2-环己酮基； 19)(C＝O)(C＝O)C1-C10烷基； 20)(C＝O)(C＝O)NR9R10； 21)(C＝O)(C＝O)O C1-C10烷基； 所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自R7的取代基取代；或 R2选自： 1)C1-C10烷基； 2)芳基； 3)C2-C10链烯基； 4)C2-C10炔基； 5)C1-C6全氟烷基； 6)C1-C6芳烷基； 7)C1-C6杂芳烷基； 8)C3-C8环烷基；和 9)杂环基； 所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R7的取代基取代； R3、R4和R5独立地选自： 1)H； 2)C1-C10烷基； 3)芳基； 4)C2-C10链烯基； 5)C2-C10炔基； 6)C1-C6全氟烷基； 7)C1-C6芳烷基； 8)C3-C8环烷基；和 9)杂环基； 所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R7的取代基取代；或 与同一碳原子连接的R3和R4合并成-(CH2)u-，其中碳原子之一任选地被选自O、S(O)m、-N(R9)C(O)-和-N(COR10)-的部分取代； R7为： 1)(C＝O)aObC1-C10烷基； 2)(C＝O)aOb芳基； 3)C2-C10链烯基； 4)C2-C10炔基； 5)(C＝O)aOb杂环基； 6)CO2H； 7)卤素； 8)CN； 9)OH； 10)ObC1-C6全氟烷基； 11)Oa(C＝O)bNR9R10； 12)S(O)mRa； 13)S(O)2NR9R10； 14)氧代； 15)CHO； 16)(N＝O)R9R10；或 17)(C＝O)aObC3-C8环烷基； 所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R8的取代基取代； R8选自： 1)(C＝O)aOb(C1-C10)烷基； 2)Ob(C1-C3)全氟烷基； 3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa； 4)氧代； 5)OH； 6)卤素； 7)CN； 8)(C＝O)aOb(C2-C10)链烯基； 9)(C＝O)aOb(C2-C10)炔基； 10)(C＝O)aOb(C3-C6)环烷基； 11)(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基； 12)(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基； 13)(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2； 14)C(O)Ra； 15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra， 16)C(O)H， 17)(C0-C6)亚烷基-CO2H； 18)C(O)N(Rb)2； 19)S(O)mRa； 20)S(O)2NR9R10；和 21)C(NH)NH2； 所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选地被至多三个取代基取代，所述的取代基选自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代和N(Rb)2； R9和R10独立地选自： 1)H； 2)(C＝O)ObC1-C10烷基； 3)(C＝O)ObC3-C8环烷基； 4)(C＝O)Ob芳基； 5)(C＝O)Ob杂环基； 6)C1-C10烷基； 7)芳基； 8)C2-C10链烯基； 9)C2-C10炔基； 10)杂环基； 11)C3-C8环烷基； 12)SO2Ra；和 13)(C＝O)NRb2； 所述的烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选地被一个或多个选自R8的取代基取代；或 R9和R10可以与它们所连接的氮彼此结合成单环或双环杂环，在每个环上带有3-7个成员并且除氮外，还任选地含有一个或两个额外的选自N、O和S的杂原子，所述的单环或双环杂环任选地被一个或多个选自R8的取代基取代； Ra为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、苄基或杂环基； Rb为H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；且 Rc独立地选自：(C1-C6)烷氧基、新戊酰氧基甲氧基和NRb2；或 两个Rcs可以与它们所连接的磷彼此结合成5-7元的单环杂环，所述的单环杂环任选地被一个、两个或三个选自Rb的取代基取代； Rd独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、苄基或杂环基； Rp选自：-PO(OH)2、-PO(Rc)2、-C(O)CH2CH2CH2OPO(OH)2、C(O)CH2CH2CH2OPO(Rc)2、-CH2OPO(OH)2、-CH2OPO(Rc)2、-C(O)(CHRd)pNRa2、-C(O)(CHRd)pNRa3+、-CH2OC(O)(CHRd)pNRa2、-CH2OC(O)(CHRa)pNRa3+和 |
| 摘要 | 本发明涉及用于治疗细胞增殖性疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性相关的病症和用于抑制KSP驱动蛋白的二氢吡唑化合物的前体药物。本发明还涉及包括这些化合物的组合物和使用它们治疗哺乳动物癌症的方法。 |
| 国际公布 | 2006-01-19 WO2006/007497 英 |
